Badanie eeg ilustracja

Rozpoznanie padaczki

Badanie eeg ilustracja TacyJakJa.pl (TJJ): Czy istnieje jedno badanie diagnostyczne, które może wykluczyć lub potwierdzić padaczkę?

Dr n. med. Ałbena Grabowska-Grzyb (AGG) :
Takie badanie nie istnieje. Zawsze bierze się pod uwagę całość obrazu: przede wszystkim wywiad od pacjenta i jego rodziny. Wszelkie inne badania, które należy wykonać, takie jak: EEG (elektroencefalogram) , MRI (rezonans magnetyczny) pomagają postawić rozpoznanie. Nie wykluczają padaczki, ale też jej jednoznacznie nie potwierdzają.

TJJ: Jaką zatem wartość ma badanie EEG ?

AGG: Badanie EEG jest badaniem funkcji mózgu. Wykonujemy je w okresie międzynapadowym, wtedy trwa ok. 20 minut. U osób, które mają dużo napadów, można przedłużyć rejestrację, wtedy jest większa szansa, że uchwycimy napad padaczkowy. Oceniamy zapis czynności kory mózgu – czy jest prawidłowy, czy nie. Jeśli nie, to jakie są nieprawidłowości ? Czy to są pojedyncze zmiany, zlokalizowane w jakimś miejscu, czy uogólnione. ? Stosujemy rutynową aktywację, żeby „skłonić” korę mózgu do pokazania ewentualnych nieprawidłowości. Dlatego świecimy światełkiem o zmiennej częstotliwości w oczy, czy też polecamy głębokie oddychanie. Pewne typy napadów ujawniają się właśnie podczas tych działań. Czasami konieczna jest deprywacja (pozbawienie) snu. Każdy pacjent chory na padaczkę wie, że po nieprzespanej nocy jest bardzo duże ryzyko, że wystąpi napad padaczkowy. Wykonujemy tez badanie we śnie. Wtedy na tle fal charakterystycznych dla poszczególnych faz snu mogą ujawnić się nieprawidłowości.

TJJ: Wspominała Pani Doktor, że niezwykle pomocny dla lekarza jest dokładny opis napadu przez osobę, która napad widziała. Na co przypadkowy obserwator powinien zwrócić uwagę?

AGG:Przypadkowy obserwator powinien przede wszystkim pomóc choremu. Chronić głowę przed urazem, w żadnym wypadku nie starać sie wkładać niczego do ust, zapewnić dopływ świeżego powietrza. Idealnie byłoby, gdyby zaobserwował na czym polega napad. Ważny jest bardzo początek, np. co się działo z chorym zanim upadł, czy miał grymas na twarzy, czy może zwrócił gałki oczne w którąś stronę. Dużo informacji daje lekarzowi opis twarzy pacjenta podczas napadu. Szczególnie należy zwrócić uwagę na źrenice, czy są rozszerzone, czy wystąpił oczopląs.

TJJ: Napady padaczkowe u dzieci objawiają się inaczej niż padaczka osoby dorosłej. Mogą przypominać skłony, bujanie, ruchy potakiwania, zapatrzenie się. Na co mają zwracać uwagę rodzice, aby jak najlepiej opisać lekarzowi zachowanie dziecka?

AGG:Na dziwne zachowania dziecka, które się powtarzają. Stereotypowość jest bardzo charakterystyczna dla padaczki, ale oczywiście nie tylko. Istotne jest także, czy dziecko podczas incydentów reaguje na zadawane pytania, spełnia polecenia. W ten sposób oceniamy ewentualne zaburzenia świadomości. Jeśli niepokojące incydenty występują podczas snu, wtedy istotną informacją jest czy powtarzają sie codziennie, czy jest ich wiele podczas jednej nocy, w jakiej części nocy występują (po zaśnięciu, tuż po przebudzeniu). Należy też zwrócić uwagę na bodziec, który wyzwala wystąpienie incydentu napadowego, jeśli taki naturalnie jest, np. charakterystyczny dźwięk, ostre światło.

TJJ: Bardzo dziękujemy za rozmowę

Uraz głowy

Padaczka pourazowa

Uraz głowy Padaczka pourazowa rozpoznawana jest w przypadku wystąpienia co najmniej dwu napadów padaczkowych, po upływie co najmniej tygodnia od urazu głowy u osoby, która wcześniej nie miała napadu padaczkowego i ma wykluczone inne przyczyny drgawek ( zaburzenia elektrolitowe, jonowe, metaboliczne, niedotlenienie, poalkoholowe delirium).

Napady, które mogą wystąpić bezpośrednio po urazie, nazywane pourazowymi napadami drgawek, są wynikiem bezpośredniego uszkodzenia mózgu i nie są związane z późniejszym wystąpieniem lub nie padaczki pourazowej, która jest stanem przewlekłym.

Nie wiadomo które urazy głowy mogą predysponować do wystąpienia padaczki – z pewnością większe ryzyko powstania ogniska padaczkowego niosą ze sobą urazy drążące w głąb czaszki, z rozległym obszarem krwawienia.

80-90% przypadków pourazowej padaczki jest rozpoznawane w 2 lata po urazie głowy. Im dłuższy okres bez napadów, tym mniejsze ryzyko wystąpienia padaczki. W jednym z badań naukowych podsumowano ryzyko wystąpienia padaczki pourazowej w ciągu 30 lat po urazie głowy, na 2,1% dla łagodnego urazu głowy, 4,2% dla umiarkowanie ciężkiego urazu głowy i 16,7% dla ciężkiego urazu głowy (ciężkość urazu głowy jest ściśle zdefiniowana w medycynie). Ryzyko wystąpienia padaczki po urazie u dzieci jest mniejsze (ok.10% dzieci po urazie głowy) niż u dorosłych (16-20%). Jednak uraz głowy u młodego człowieka jest najpoważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju padaczki w wieku późniejszym.

Padaczka pourazowa może ujawnić się zarówno w krótkim okresie po urazie, jak i po wielu miesiącach, a nawet latach. Podawanie leków przeciwpadaczkowych w celu profilaktyki padaczki pourazowej nie zmniejsza ryzyka wystąpienia napadów.

Rozpoznanie padaczki pourazowej jest najpewniejsze, kiedy lekarz może bezpośrednio zaobserwować napad padaczkowy oraz posiada udokumentowane informacje na temat urazu. Elektroencefalografia (EEG) oraz rezonans magnetyczny (MRI) są dodatkowymi badaniami diagnostycznymi, jednakże często nie wykazującymi odchyleń od normy

Leczenie padaczki pourazowej opiera się na zarówno na leczeniu farmakologicznym , jak i chirurgicznym usunięciu ogniska padaczkowego, które powstało w wyniku urazu (jeśli jest ono ściśle określone i operacyjne).

Przeczytaj też: Wysokie ryzyko padaczki przez 10 lat po urazie głowy

Na podst. Pagni CA, Zenga F. „Posttraumatic epilepsy with special emphasis on prophylaxis and prevention”. Acta Neurochirurgica (2005)93: 27–34.

dieta

Dieta ketogenna w leczeniu padaczki – polska nieufność wobec metody

dieta Dietę ketogenną opracowano co prawda w latach dwudziestych, ale dopiero od lat 90 tych przeżywa ona swój renesans. Zawdzięcza to audycji w amerykańskim talk-show „Dateline NBC”, w której wystąpił 12-letni Charlie i opowiedział swoją historię. Charlie od lat cierpiał na ciężką postać padaczki z napadami mioklonicznymi, klonicznymi i toniczno-klonicznymi. Należał do 1/3 chorych na epilepsję, na których leki przeciwpadaczkowe działają słabo lub nie działają wcale.
W John Hopkins Hospital w Baltimore, zastosowano u Charliego dietę ketogenną, która spowodowała spektakularną poprawę, ustąpienie napadów i postępy w rozwoju dziecka. Rodzina Charliego założyła fundację Charlie Foundation, która aktywnie propaguje stosowanie diety w leczeniu padaczki.

Dietę można wdrożyć, kiedy mimo wprowadzenia drugiego leku przeciwpadaczkowego dobranego właściwie i we właściwych dawkach nie uzyskano wystarczającej kontroli napadów. W Polsce lekarze zwlekają z decyzją o włączeniu diety ketogennej i zwykle podejmowana bywa jedynie w stosunku do dzieci z bardzo ciężkimi postaciami padaczki. W całej Polsce dietę ketogenną stosuje tylko sto parędziesiąt dzieci !
W Polsce terapię dietą ketogenną prowadzą trzy ośrodki: warszawskie Centrum Zdrowia Dziecka, Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii oraz Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka w Katowicach.

Wdrożenie diety odbywa się przez kilka-kilkanaście dni, albo w szpitalu albo w formie codziennych wizyt w ambulatorium. Na początku lekarze oceniają tolerancję organizmu dla wysokiego poziomu ciał ketonowych, jakie powstają w tak nietypowej diecie.

Jak pisze na swoim blogu mama Marcelinki stosującej z sukcesem dietę ketogenną od roku :

„Trzy małe posiłki obliczane co do 1 grama, których głównymi składnikami są śmietana 36%, oliwa z oliwek, masło 82% oraz majonez.
Można zapomnieć o sokach, ziemniakach, pieczywie, kaszy, ryżu, makaronach, jednym słowem rzeczach, które naszym kubkom smakowym dogadzają. W przypadku Cysi nie ma również mowy o owocach z racji małych ilości węglowodanów w posiłku.(..)
Przez trzy kolejne dni stopniowo wprowadzana była mieszanka, utrzymywała się bardzo niska glukoza jak również stan podgorączkowy, był problem z oddaniem stolca, po czym ketoza została uzyskana, a poziom cukru utrzymywał się w granicach normy.(..) Ze szpitala wyszłyśmy po dziewięciu dniach, codziennie (przez tydzień, później raz w tygodniu) w przychodni mierząc poziom cukru, oraz robiąc gazometrię.(..)
Nie powiem, że początki były łatwe. Obliczanie posiłków, robienie zakupów (wszystkich produktów nie znajdziemy w jednym hipermarkecie, za każdym razem trzeba jeździć po kilku), gotowanie na parze, ważenie wszystkiego z dokładnością co do grama, pilnowanie by młoda nie zjadła i nie wypiła nic poza dietą, świadomość, że nie mogę wejść do banku, ponieważ muszę zrobić posiłek (podawany jak lek o ściśle wytyczonej porze), w końcu to, że Marcelinka jest zawsze głodna… Z czasem wszystko udało się fajnie zorganizować.(..)
Warto było spróbować, poświęcić się, dostosować tryb życia pod dietę. Został osiągnięty zamierzony cel, a nawet przekroczył moje najśmielsze oczekiwania. Nie tylko zostały wyeliminowane stany padaczkowe, ale również redukcja (liczby) i czas trwania napadów ograniczyły się do czterech w przeciągu tego roku (dwa w styczniu oraz dwa w lipcu).
(..) Oczywiście było kilka przypadków kwasicy i hipoglikemii. W niektórych radziłam sobie w warunkach domowych, innym razem potrzebna była nagła hospitalizacja (wprowadzana dieta ponownie głodówką, gdyż została przerwana nadgryzieniem mandarynki, potworną kwasicą, wymiotami, biegunką i ogólnym pogorszeniem stanu zdrowia), jednak schodzimy już z jednego leku i to kolejny plus decyzji podjętej półtora roku temu.”

Dr Maria Zubiel, neurolog dziecięcy z Łodzi, jako pierwsza zastosowała dietę ketogenną w Polsce w 2000 roku. Dr Zubiel uważa, że opór środowiska lekarskiego w Polsce wynika zapewne ze zbyt małej wiedzy na temat diety i nieuzasadnionej nieufności, mimo dowodów naukowych. Prace na temat skuteczności leczenia padaczki dietą ketogenną publikowane są w międzynarodowej, a ostatnio także polskiej prasie medycznej.

Jeśli w ciągu 3 miesięcy dieta ketogenna nie przynosi poprawy (zazwyczaj efekty widać już po 7-10 dniach) – zostaje wycofana. Jeśli przynosi oczekiwany efekt – pozwala powoli zmniejszać dawki i liczbę leków przeciwpadaczkowych.

Dieta ketogenna, opracowana dla dzieci sprawdza się także u dorosłych, co jest na świecie przedmiotem nowych obserwacji i prac naukowych.

Na podst. Medical Tribune 2/2011 „Nieufność wobec diety ketogennej jako leku na padaczkę” Oraz
Blog (za zgodą autorki)

znieczulenie do operacji

Znieczulenie do operacji a padaczka

znieczulenie do operacji Padaczka nie jest przeciwwskazaniem do żadnego rodzaju znieczulenia.

Przed operacją
W przeddzień planowanego zabiegu operacyjnego anestezjolog odbywa tzw. wizytę przedoperacyjną i zbiera wywiad z pacjentem. Pyta o rodzaje i częstość napadów, przyjmowane leki i dawki tych leków. Ważne, aby nie zapomnieć powiedzieć wówczas także o ewentualnych innych chorobach współistniejących.
Stosowanie leków przeciwpadaczkowych należy kontynuować do dnia operacji, także rano w dniu operacji (bez popicia).
Jeśli operacja związana jest z jama brzuszną i chory nie będzie mógł jeść i pić po operacji (a czasem też przed) anestezjolog zmienia leczenie przeciwpadaczkowe doustne na leki dożylne. W takim przypadku bardzo przydatna jest konsultacja na piśmie od prowadzącego lekarza epileptologa – jakie leki dożylne sugerowane są w okresie okołooperacyjnym.

Wieczorem, w przeddzień zabiegu chory otrzymuje tzw. premedykację czyli leki o działaniu uspokajającym i nasennym; w przypadku chorych na padaczkę stosowane są długo działające benzodwuazepiny np. relanium czy lorazepam.

Niektóre leki przeciwpadaczkowe mogą powodować zwiększone prawdopodobieństwo krwawienia. W tych przypadkach pacjent otrzymuje witaminą K przez kilka tygodni przed zabiegiem. O tym jednak decyduje lekarz.

Znieczulenie
Prawie wszystkie współcześnie używane leki anestezjologiczne wywierają działanie przeciwdrgawkowe w dawkach terapeutycznych. A zatem zdecydowana większość leków stosowanych w znieczuleniu ogólnym (tzw.”narkozie”) ma sama ze swej natury działanie korzystne dla osoby z padaczką.

Znieczulenie przewodowe regionalne (np. blokady splotu barkowego) lub centralne (czyli znieczulenie zewnątrzoponowe i podpajęczynówkowe nazywane potocznie „dolędźwiowym” ) także nie są przeciwwskazane u osób z padaczką.
Dlatego kobiety rodzące mogą bez przeszkód korzystać ze znieczulenia zewnątrzoponowego do porodu bez żadnych ogólnych przeciwwskazań. Czasem nawet, gdy ból i stres wywołują napad padaczkowy, padaczka uznawana jest za wskazanie medyczne do znieczulenia porodu.

Po operacji
W okresie pooperacyjnym istnieje nieznaczne podwyższone ryzyko wystąpienia napadu. Dlatego przy większych operacjach na jamie brzusznej, operowana osoba z padaczką musi w bezpośrednim okresie okołooperacyjnym otrzymywać leki przeciwdrgawkowe dożylnie i w sposób kontrolowany wracać do leczenia doustnego. Przy dużych operacjach i dłuższym czasie pozostawania na lekach dożylnych, przy powrocie do leczenia doustnego konieczne jest monitorowanie stężenia leku w surowicy.

Tryb jednodniowy zabiegów (taki, kiedy pacjent przychodzi rano na krótki zabieg w znieczuleniu ogólnym np. kolonoskopię, a wychodzi do domu po południu) nie jest polecany u osób z padaczką – powinny one zostać w szpitalu do następnego dnia.

Na podst. Oxford Handbook of Anaesthesia 2009

Doustna antykoncepcja a leki przeciwpadaczkowe

62_sDoustne leki antykoncepcyjne stosuje w Danii 17% kobiet chorych na padaczkę i stosujących leki przeciwpadaczkowe. Jest to więc powszechna sytuacja kliniczna, wobec której staje często zarówno lekarz epileptolog, jak i ginekolog.
Tymczasem wiedza na temat wzajemnej interakcji obu tych grup leków nie jest powszechna, zarówno wśród pacjentów, jak i lekarzy.

Wpływ leków przeciwpadaczkowych na działanie doustnych leków antykoncepcyjnych

Obydwie grupy leków nasilają wątrobowe enzymy metabolizujące (czyli unieczynniające) drugą grupę leków. Niektóre leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, felbamat, oxkarbamazepina,fenobarbital, topiramat, i nie stosowana obecnie fenytoina) indukują (nasilają działanie) enzymów wątrobowych z grupy P450 (CYP) 3A4, a zatem nasilają szybsze metabolizowania i unieczynnianie leków antykoncepcyjnych. Poziom leków hormonalnych może zatem być niższy, niż u osób nie stosujących leków przeciwpadaczkowych i niewystarczający do kontroli cyklu miesięcznego. Stąd pojawiają się krwawienia śródcykliczne, czy przypadki zajścia w ciążę. Ma to miejsce zwłaszcza przy niskohormonalnych, nowoczesnych preparatach (zawierających max. 20-35 mikrogramów etynylestradiolu i 1mg progestagenu). Każde krwawienie śródcykliczne powinno zaalarmować pacjentkę i lekarza, że być może poziom leków antykoncepcyjnych jest zbyt niski. U osób stosujących w/w leki przeciwpadaczkowe należałoby zatem stosować hormonalną antykoncepcję o wyższych dawkach (50 mikrogramów etynylestradiolu i 1-2 mg progestagenu).

Na podstawie obecnego piśmiennictwa wydaje się, że nowe leki przeciwpadaczkowe (gabapentyna, levetiracetam, tiagabina, vigabatrin, zonisamid i prawdopodobnie lamotrygina) nie wpływają na poziom dosutnej hormonalnej antykoncepcji i mogą być stosowane razem z nią, bez obaw o obniżenie skuteczności leku antykoncepcyjnego.

Wpływ doustnych leków antykoncepcyjnych na działanie leków przeciwpadaczkowych

Bardzo podobnie, leki antykoncepcyjne aktywują z kolei enzymy glukuroznizujące leki przeciwpadaczkowe. Najbardziej dotyczy to lamotryginy, której poziom może być obniżony nawet o połowę przez leki antykoncepcyjne, zwłaszcza zawierające wysokie dawki etynylestradiolu (50 mikrogram i więcej). Tak duże obniżenie poziomu lamotryginy w surowicy grozi utratą kontroli napadów padaczkowych. Po 21 dniach przyjmowania tabletek, w okresie 7 dni bez tabletek (lub tzw.”pustych tabletek”) poziom lamotryginy wraca szybko do normy. Ryzyko niekontrolowanych napadów jest więc większe w okresie przyjmowania tabletek antykoncepcyjnych. Dobieranie dawki lamotryginy powinno następować w okresie przyjmowania tabletek hormonalnych, a nie w okresie 7-dmio dniowej przerwy. Jeśli lamotrygina stosowana jest z innym lekiem , np. kwasem walproinowym – nie obserwuje się tak znacznego obniżenia jej poziomu pod wpływem antykoncepcji hormonalnej.

Leki antykoncepcyjne mają także pewien (choć mniej nasilony) wpływ na kwas walproinowy i okskarbamazepinę.

Wnioski

  • Krwawienia śródcykliczne mogą być sygnałem słabego działania tabletek antykoncepcyjnych. Należy rozważyć wówczas tabletki on wyższej zawartości etynylestradiolu i progestagenu.
  • Dobieranie dawek lamotryginy i oznaczanie jej poziomu w surowicy należy przeprowadzać w okresie przyjmowania tabletek antykoncepcyjnych, a nie w okresie 7-dmiodniowej przerwy (lub „pustych” tabletek)
  • Nie znane są obecnie interakcje leków przeciwpadaczkowych i tabletek zawierających tylko progestagen, plastrów hormonalnych, zastrzyków domięśniowych czy implantów hormonalnych.
  • Domaciczna wkładka z levonorgestrelem wydaje się być najmniej zaburzającym wzajemny metabolizm wyborem antykoncepcji u kobiet przyjmujących leki przeciwpadaczkowe.

Na podst. „Pharmacokinetic interactions between contraceptives and antiepileptic drugs” Anne Sabers. Seizure (2008)17, 141-144

Leki przeciwpadaczkowe a ciąża cz.II

leki a ciążaPrzez wiele lat zniechęcano kobiety chore na padaczkę do macierzyństwa, zarówno ze względu na samą chorobę, jak i ze względu na stosowane leki przeciwpadaczkowe ( wówczas głównie fenobarbital i fenytoinę). Obecnie wiadomo, że zaplanowana i prawidłowo przygotowana ciąża, przebiega i kończy się szczęśliwie u ponad 90% kobiet chorych na padaczkę.
Przedstawione w poprzednim artykule Leki przeciwpadaczkowe a ciąża cz.I informacje i wskazania są ważne i aktualne. Jedynym punktem, co do którego stanowisko, jak wydaje się, uległo zmianie w Stanach Zjednoczonych, jest kwestia nie stosowania (o ile możliwa jest zmiana leku na inny) kwasu walproinowego u kobiet z padaczką, planujących zajść w ciążę.Podczas dorocznej 61-szej konferencji Amerykańskiej Akademii Neurologii w 2009 roku przedstawiono podsumowanie dotychczasowych dostępnych w piśmiennictwie danych, dotyczących kobiet ciężarnych przyjmujących leki przeciwpadaczkowe, a także ich dzieci.

Lek przeciwpadaczkowy Ryzyko uszkodzenia i deformacji płodu Ryzyko zaburzeń funkcji poznawczych u dziecka
Kwas walproinowy Istnieje Najprawdopodobniej istnieje
Karbamazepina Najprawdopodobniej nie ma Prawdopodobnie nie ma
Lamotrygina Prawdopodobnie nie ma Prawdopodobnie nie ma
Fenobarbital Nie stosowany Prawdopodobnie istnieje
Fenytoina Prawdopodobnie nie ma Prawdopodobnie istnieje

Uzyskane dane wskazują na to, że najwyższe ryzyko uszkodzeń płodu wystąpiło przy wysokich dawkach kwasu walproinowego w pierwszym trymestrze ciąży (niekiedy mówi się o pierwszych dwu tygodniach po poczęciu). Leków opartych o kwas walproinowy nie powinno przypisywać się kobietom czy dziewczętom w wieku rozrodczym, bez wcześniejszego wykluczenia ciąży. Należy rozważyć stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie przyjmowania preparatów.

Amerykańska Akademia Neurologii oraz Amerykańskie Towarzystwo Epileptologii sugeruje unikanie kwasu walproinowego w przypadku kobiet planujących ciążę, i to także jedynie u tych, u których kwas walproinowy nie jest lekiem niezbędnym do kontroli napadów padaczkowych.
Kobiety, które muszą stosować kwas walproinowy powinny razem z lekarzem przedyskutować ryzyko stosowania tego leku dla płodu i podjąć z partnerem decyzję o ciąży.

W podsumowaniu podkreślono także znaczenie monoterapii (stosowania jednego leku), gdzie ryzyko uszkodzeń płodu jest niższe niż przy politerapii (stosowanie kilku leków). A zatem kobiety przyjmujące trzy leki powinny przed planowanym zajściem w ciążę, razem z lekarzem próbować terapii dwoma lekami, a te, które stosują dwa leki, próbować leczenia jednym lekiem. Złota reguła stosowania najniższej skutecznej dawki leku jest jak najbardziej aktualna.

Odpowiednikiem amerykańskich rejestrów jest program EURAP (Europejski Rejestr Leków Przeciwpadaczkowych i Ciąży ) prowadzony przez Ligę Przeciwpadaczkową Lekarze europejscy są bardziej sceptyczni w stosunku do doniesień amerykańskich i podkreślają, że leki nowsze (np. lamotrygina) od niedawna obecne w praktyce medycznej mają uboższą dokumentację i krótszy czas obserwacji przypadków niż leki starsze. Być może dlatego lepiej wypadają w zestawieniach. Jak czytamy na stronie Ogólnopolskiego Centrum Padaczki dla Kobiet w Ciąży „Kilkuletnie badania objęte programem EURAP zgromadziły dane około 3000 ciężarnych, które brały różne leki przeciwpadaczkowe. Dla wykazania znamienności wyników i wniosków, zdaniem statystyków, konieczna jest liczba 6000 osób.”

Na podst. NEUROLOGY 2009;72:1223-1229 oraz www.epilepsy.org.pl

Po naszym artykule ukazało się kolejne doniesienie na temat większego ryzyka wad wrodzonych przy przyjmowaniu kwasu walproinowego w pierwszym trymestrze ciąży Valproic Acid in Pregnancy Linked to Several Congenital Malformations, Dr. de Jong-van den Berg & Co, Dr. Helmers, N Engl J Med. 2010;362:2185-2193.